Su carrera política inició en el año 2000 cuando se postuló por primera vez  para ser el Alcalde de Medellín, sin embargo, no fue sino hasta el 2004 cuando fue aspiró por segunda vez al cargo cuando ganó. Fue el alcalde de su ciudad natal del 2004 al 2007 y Gobernador de Antioquía del 2012 al 2015. Ahora, es candidato a la Presidencia de la República, por el Partido Verde, y su fórmula vicepresidencial es la exsenadora Claudia López.